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SUMO化及びO-GlcNAc化によるMAPキナーゼ経路の活性制御機構と疾患

研究代表者
武川 睦寛
東京大学医科学研究所 分子シグナル制御分野
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/Top.html
研究分担者
冨田 太一郎
東京大学 医科学研究所　分子細胞情報分野

【研究概要】

　ヒト細胞内には、主に増殖因子によって活性化され、細胞増殖や生存に作用するERK経路と、様々な環境ストレス刺激に応答して、細胞死（アポトーシス）や炎症を惹起するストレス応答MAPキナーゼ（p38及びJNK）経路という、複数のMAPキナーゼ・カスケードが存在します。細胞運命（生か死か）を決定して生体の恒常性維持を担うこれらMAPK経路の制御異常が、癌や自己免疫疾患、神経変性疾患などの発症に深く関与することが明らかにされています。しかしながら、MAPキナーゼ経路の活性調節機構や疾患における制御異常の詳細には、未だ不明な点が数多く残されており、その解明は疾患克服の観点からも必要不可欠です。

　私達は最近、低酸素などの特定の刺激によって、細胞内に「ストレス顆粒」と呼ばれる構造体が形成されると、p38/JNK経路のシグナル伝達分子（RACK1）が顆粒内に取り込まれてその機能が阻害され、p38/JNK MAPキナーゼが失活してアポトーシスが抑制されることを見出しました。さらに、この様なストレス顆粒形成による細胞死抑制が、固形癌を治療する上で問題となっている「低酸素環境下での癌細胞の抗癌剤抵抗性獲得」の一因となっていることを示しました。

　本研究では、ストレス顆粒が様々なシグナル伝達分子と相互作用することで、ストレス応答シグナルをダイナミックに制御する「シグナル伝達制御複合体」である可能性を検証すると共に、ストレス顆粒形成やストレス応答における蛋白質O-GlcNAc化の役割とその制御機構の解明を目指します。

　また一方で私達は、MAPキナーゼ経路の活性制御に蛋白質のSUMO化修飾を介した未知の機構が関与することを見出しました。この様なシグナル伝達分子のSUMO化は、細胞増殖や分化の制御に重要であり、実際にその破綻が異常な細胞応答を惹起することを示す知見が得られています。本研究においては、SUMO化がMAPキナーゼ・シグナルの制御に果たす役割を分子レベルで解明すると共に、癌細胞における異常を明らかにして発癌との関連を検証します。また、構造生物学、数理科学や生体イメージングの研究者と連携して、O-GlcNAc化、SUMO化、及びリン酸化によるMAPKシグナル伝達ネットワークの時空間制御の全容を理解し、癌を始めとする難治性疾患に対する新たな分子診断法や治療法開発への応用・発展を目指します。

【参考文献】

  1. Tomida T, Takekawa M, O’Grady P and Saito H.　 Stimulus-specific distinctions in spatial and temporal dynamics of stress-activated protein kinase kinase kinases revealed by FRET biosensor.　 Mol. Cell. Biol. 29, 6117-6127 (2009)
  2. Arimoto K, Fukuda H, Imajoh-Ohmi S, Saito H, and Takekawa M.　 Formation of stress granules inhibits apoptosis by suppressing stress-responsive MAPK pathways.　 Nature Cell. Biol. 10: 1324-1332 (2008)
  3. Miyake Z, Takekawa M, Ge Q and Saito H. 　Activation of MTK1/MEKK4 by GADD45 through induced N-C dissociation and dimerization-mediated trans-autophosphorylation of the MTK1 kinase domain.　 Mol. Cell. Biol. 27, 2765-2776 (2007)
  4. Nakajima A, Komazawa-Sakon S, Takekawa M, Sasazuki T, Yeh W-C, Yagita H, Okumura K and Nakano H.　 An antiapoptotic protein, c-FLIPL, directly binds to MKK7 and inhibits the JNK pathway.　 EMBO J. 25, 5549–5559 (2006)
  5. Takekawa, M., Tatebayashi, K., and Saito, H. 　 Conserved docking site is essential for activation of mammalian MAP kinase kinases by specific MAP kinase kinase kinases.　 Molecular Cell 18, 295-306 (2005)
  6. Chi,H., Lu, B., Takekawa, M., Davis, R.J., and Flavell, R.A.　 GADD45β/GADD45γ and MEKK4 comprise a genetic pathway mediating STAT-independent IFNγ production in T cells.　 EMBO J. 23, 1576–1586 (2004)
  7. Sakon, S., Xue, X., Takekawa, M., Sasazuki, T., Okazaki, T., Kojima, Y., Pia J-H., Yagita, H., Okumura, K., Doi, T. and Nakano, H.　 NF-κB inhibits TNF-induced accumulation of ROS that mediate prolonged MAPK activation and necrotic cell death.　 EMBO J. 22, 3898-3909 (2003)
  8. Takekawa, M., Tatebayashi, K., Itoh, F., Adachi, M., Imai, K. and Saito, H.　 Smad-dependent GADD45β expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-β.　 EMBO J. 21, 6473-6482 (2002)
  9. Takekawa, M., Adachi, M., Nakahata, A., Nakayama, I., Itoh, F., Tsukuda, H., Taya, Y. and Imai, K.　 p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV radiation.　 EMBO J. 19, 6517-6526, (2000)
  10. Takekawa, M. and Saito, H.　 A family of stress-inducible GADD45-like proteins mediate activation of the stress-responsive MTK1/MEKK4 MAPKKK.　 Cell 95, 521-530, (1998)